Vistas:0 Autor:Editor del sitio Hora de publicación: 2022-03-16 Origen:Sitio
Los científicos reuronden la droga aprobada por la FDA para luchar contra todas las variantes de COVID-19
Varios medicamentos aprobados por la FDA, incluidos los para la diabetes tipo 2, la hepatitis C y el VIH, reducen significativamente los SARS, según un nuevo estudio liderado por científicos de la Universidad de Penn State. Capacidad de replicación de variantes delta de COV-2 en células humanas. Específicamente, el equipo encontró que los medicamentos inhibían ciertas enzimas virales, conocidas como proteasas, que son críticas para la replicación de SARS-COV-2 en células humanas infectadas.
\"La vacuna SARS-COV-2 se dirige a la proteína de punta, pero esa proteína está bajo una fuerte presión selectiva, como hemos visto conOmicron, \"dijo Joyce José, profesor asociado de bioquímica y biología molecular en el estado de Penn. Puede mutilar significativamente. Todavía hay una necesidad urgente de terapéutica para el SARS-COV-2 que se dirige a partes del virus que no sea la proteína de SPIKE, Que son menos propensos a la evolución. \"
Los estudios anteriores han demostrado que dos enzimas SARS-COV-2, incluidas las proteasas de MPRO y PLPRO, son objetivos prometedores para el desarrollo antiviral de los medicamentos. Por ejemplo, la terapia de la terapia de COVID-19 de Pfizer (PAXLOVID se dirige a MPRO. Según José, estas enzimas son relativamente estables; Por lo tanto, es poco probable que desarrollen rápidamente mutaciones de resistencia.
Katsuhiko Murakami, profesor de bioquímica y biología molecular en el estado de Penn, señaló que estas proteasas virales son críticas para la replicación del SAR-COV-2 en células infectadas debido a su capacidad para escindir o escindir proteínas.
\"SARS-COV-2 produce proteínas largas, llamadas poliproteínas, de su genoma de ARN, que debe escindirse en proteínas individuales de manera ordenada por estas proteasas, lo que lleva a la formación de enzimas virales funcionales y proteínas que comienzan una vez dentro de la célula. Replicación viral, \"explicó Murakami. \"Si inhibe una de estas proteasas, puede detener la mayor variedad de SARS-COV-2 en personas infectadas.\"
Los hallazgos fueron publicados el 25 de febrero en la revista Biología de las Comunicaciones.
El equipo diseñó un ensayo para identificar rápidamente los inhibidores de las proteasas de MPRO y PLPRO en células humanas vivas.
\"Mientras que existen otros ensayos, el nuevo ensayo que diseñamos se puede realizar en células vivas, lo que nos permite medir simultáneamente la toxicidad del inhibidor a las células humanas,\" dijo José.
Los investigadores utilizaron su ensayo para probar una biblioteca de 64 compuestos, incluidos los inhibidores de las proteasas del VIH y la hepatitis C; Las proteasas de cisteína que ocurren en ciertos parásitos protozoos; y peptidasas de difeptidilo, una enzima humana involucrada en la diabetes tipo 2, para probar su capacidad para inhibir MPRO o PLPRO. A partir de estos 64 compuestos, el equipo identificó 11 compuestos que afectaron la actividad de MPRO y cinco que afectaron la actividad de PLPRO con un punto de corte de la reducción del 50% en la actividad de la proteasa y el 90% de la viabilidad celular.
Anoop Narayanan, profesor de investigación asociado de bioquímica y biología molecular, monitoreó la actividad de estos compuestos utilizando microscopía confocal intravital.
\"Diseñamos el experimento de modo que si el compuesto afectó a la proteasa, verías fluorescencia en ciertas áreas de laCelular, \"dijo Narayanan.
A continuación, el equipo evaluó la actividad antiviral de 16 inhibidores de PLPRO y MPRO contra el virus SARS-COV-2 en las instalaciones BSL-3 del Laboratorio de Investigación Biológica Avanzada de EVA J. Pell ABSL-3 de Penn State, y encontró que ocho de ellos tenían dosis. - Actividad antiviral independiente contra SARS-COV-2. Específicamente, encontraron que Sitagliptin y Daclatasvir inhibieron PlPro, mientras que MG-101, Lycorine HCl, y Nelfinavir Mesylate inhibieron a MPRO. Entre ellos, el equipo encontró que MG-101 también obstaculizó la capacidad del virus para infectar las células al inhibir el procesamiento de la proteasa de la proteína de punta.
\"\" Encontramos que cuando las células fueron pretratadas con inhibidores seleccionados, solo MG-101 afectó la entrada de virus en las células, dijo Narayanan.
Además, los investigadores encontraron que el tratamiento de las células con una combinación de inhibidores de MPRO y PLPRO tenían efectos antivirales adicionales, proporcionando una mayor inhibición de la replicación de SARS-COV-2.
\"Nuestro estudio muestra que en la cultura celular, si combina MPRO y un inhibidor de PlPro, puede tener un efecto más fuerte en el virus sin aumentar la toxicidad,\" dijo José. \"El efecto inhibitorio de esta combinación es muy potente. De. \"
Para investigar el mecanismo por el cual MG-101 inhibe la actividad de la proteasa MPRO, científicos, incluidos Manju Narwal, un erudito postdoctoral en bioquímica y biología molecular, cristalografía de rayos X usada para obtener una estructura de alta resolución de MG-101 en complejo con MPRO.
\"Pudimos ver cómo MG-101 interactuó con el sitio activo de MPRO,\" dijo Narwal. \"Este inhibidor imita la poliproteína y se une a la proteasa de manera similar, bloqueando la unión y escisión de la proteasa a la poliproteína, un paso importante en la replicación viral.\"
Murakami agregó, \"Al entender cómo se une al compuesto MG-101 al sitio activo, podemos diseñar nuevos compuestos que pueden ser más efectivos.\"
De hecho, el equipo está diseñando nuevos compuestos basados en las estructuras que determinaron a través de la cristalografía de rayos X. También planean probar una combinación de medicamentos que han mostrado eficaz en ratones.
Aunque los científicos estudiaron la variante delta de SARS-COV-2, dijeron que los medicamentos probablemente sean efectivos contra Omicron y las variantes futuras porque se dirigen a partes del virus que es poco probable que se muevan significativamente.
José dijo: \"El desarrollo de medicamentos antivirales de amplio espectro contra varios coronavirus es la última estrategia terapéutica para las infecciones de coronavirus circulantes y emergentes. Nuestro estudio muestra que rechazar ciertos medicamentos aprobados por la FDA que inhiben la actividad MPRO y PLPRO, que pueden ser útiles. Estrategia contra SARS-COV-2. \"
Nuestra empresa puede proporcionarlePrueba rápida anticuerpo.
Deje su dirección de correo electrónico, enviaremos personal de servicio profesional para establecer la comunicación con usted.
Durante el período, cumpliremos estrictamente con los términos de servicio de sigilo para garantizar su seguridad de la información.